癫痫是最常见的神经系统疾病之一，约30%的患者最终发展为耐药性癫痫。耐药癫痫的病理组织学特征主要是致痫灶中神经元死亡和胶质瘢痕形成。反应性星形胶质细胞是神经胶质瘢痕的主要细胞成分，与阿尔茨海默症、帕金森病、多发性硬化症等疾病发展相关。

星形胶质细胞可从过度活跃的神经元中吸收脂质，导致过量脂质堆积。神经元过度活跃是癫痫的关键的病理特征，尚不清楚是否也出现星形胶质细胞脂质代谢障碍。

(资料图片)

2023年3月20日南京大学生命科学院闫超研究团队在Nature Neuroscience杂志发表文章揭示了星形胶质细胞异常的脂质聚集促进癫痫样活动的发生。

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癫痫患者大脑星形胶质细胞

出现异常脂质聚集

研究人员通过磁共振成像技术发现耐药性癫痫患者大脑中存在异常的脂质聚集，免疫荧光实验发现在皮层组织中神经元和星形胶质细胞存在脂滴，这种异常的脂滴形成也出现在癫痫患者的海马组织。红藻氨酸诱发的癫痫小鼠模型中也出现类似的星形胶质细胞脂滴的形成。

通过单细胞转录组学对颞叶癫痫患者皮层组织进行单细胞测序发现脂质转运相关通路和代谢相关通路在星形胶质细胞中明显激活，其中脂质转运基因APOE(编码载脂蛋白E)是表达差异最大的基因之一。分子实验表明在颞叶癫痫患者皮层组织和癫痫动物模型中APOE水平表达显著增加。

图1：癫痫患者大脑出现脂质异常聚集

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癫痫模型中星形胶质细胞通过APOE

过度摄取神经元上的脂质

有意思的是，敲除APOE对癫痫模型小鼠海马脑区脂滴的形成并没有影响，但明显减少星形胶质细胞脂质的聚集。离体细胞实验发现红藻氨酸能够引起神经元上脂滴的形成，随后可被临近的星形胶质细胞摄取，但在敲除APOE后可阻断这一摄取过程。在特异性敲除星形胶质细胞APOE后，红藻氨酸引起的星形胶质细胞脂质聚集减少，这些结果表明癫痫模型中过度活跃的神经元形成脂滴，依赖于APOE信号转运到星形胶质细胞中。

近年来单细胞测序技术将星形胶质细胞分为疾病相关反应性星形胶质细胞、炎症反应性星形胶质细胞和神经毒性反应性星形胶质细胞等多个亚型。在本文中研究人员将癫痫患者的星形胶质细胞分为6个亚类（A1-A6），其中脂质转运信号主要富集在A4型，被称为脂质聚集的星形胶质细胞，在敲除APOE后这种类型的星形胶质细胞数量明显减少。

图2：APOE介导星形胶质细胞摄取脂质

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星形胶质细胞通过腺苷2A受体

发挥促进癫痫样活动

研究人员进一步发现在敲除APOE后癫痫模型小鼠癫痫样活动减少，持续时间减短。此外，癫痫模型小鼠在接受 胞磷胆碱钠（加速脂质代谢)治疗后可明显改善癫痫样活动，在敲除APOE可阻断胞磷胆碱钠的保护作用。

癫痫模型小鼠星形胶质细胞腺苷2A受体表达增加，在敲除APOE后其表达下降。通过病毒载体工具特异性敲低星形胶质细胞上腺苷2A受体后能够明显降低癫痫模型小鼠的癫痫样活动，减少神经元死亡。但在敲除神经元上腺苷2A受体并不能发挥这种改善作用。进一步来说，癫痫样动物模型在接受腺苷2A受体拮抗剂处理后也能明显改善癫痫样发作。这就表明星形胶质细胞通过腺苷2A受体发挥促进癫痫样活动。

图3：星形胶质细胞通过腺苷2A受体发挥促进癫痫样活动

总结

本文发现耐药性癫痫患者星形胶质细胞通过APOE信号过度摄取神经元来源的脂质，并引起脂质相关的星形胶质细胞群的形成，通过腺苷2A受体发挥促进癫痫样活动的发生。